Dựa trên giai thoại mỹ nhân Ba Trà & Tư Nhị, Chị Chị Em Em 2 xoay quanh giai đoạn 2 đệ nhất mỹ nhân Ba Trà và Tư Nhị gặp gỡ nhau, từ đó tái hiện cuộc sống hoa lệ nhiều góc khuất tại Sài thành cách đây một thế kỷ…